의대본과 4학년 PK과제 Foodallergy

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2016.04.16 / 2016.04.16
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본문내용: Food allergy
Food allergy라는 용어는 음식에 대한 adverse 면역반응을 뜻한다. 51개 연구의 우유와 계란, 땅콩 그리고 해산물 알레르기의 meta analysis를 고려했을 때 self reported allergy는 3%에서 35%의 범위에 있었던 반면, oral food challenge(OFCs)를 사용한 6개의 연구는 1%에서 10.8%로 유병율을 측정했다. 과일과 채소와 관련한 allergy에 초점을 둔 36명을 기반으로 한 meta analysis에서 단지 6명이 OFC에 포함됐고 측정된 allergy는 과일과 나무의 견과류에 있어서 0.1%에서 4.3% 채소에 있어서 0.1%에서 1.4% 그리고 콩이나 밀에 있어서 1%미만이었다. 비록 allergy는 실질적으로 어떤 음식에서나 유발될 수 있지만 가장 중요한 면역 반응과 관련된 ‘major allergen은 우유, 계란, peanut, 나무 견과류, 생선, 조개, 밀, 콩이다. 첨가제와 방부제와 관련된 allergy는 잘 알려지지 않았다.
Food allergy 비율은 나이와 지역 음식 그리고 많은 요소에 의해 변한다. 영국과 북미의 땅콩에 초점을 둔 연구는 어린이에서의 유병율이 점점 증가해 학동기 아이들의 1%를 초과했음을 지적했다. 2008 Centers for disease control and prevention 보고서는 1997년에서 2007년 사이 어린이의 food allergy가 18% 증가했음을 지적했다. 미국 연구의 추정에 따르면 해마다 음식과 관련하여 약 125,000건의 응급실 방문이 있었고 53,700건의 anaphylaxis가 있었다. 땅콩과 견과류에 대한 알레르기 반응으로 인한 치사율이 보고되고 있고 이는 epinephrine과 같은 치료의 지연과 연관이 있을 것으로 보이며 매우 종종 어린이들과 젊은 성인에게서 천식과 이전에 진단 받은 food allergy 증상이 일어남을 알 수 있다. 정확한 food allergy 유병율을 아는 것은 관리되고 있는 OFC(oral food chalange)와 같은 믿을만한 진단 방법을 적용하고 있는 연구의 부족으로 어렵다. Table1은 북미의 food allergy의 조사된 유병율을 나타낸 것이다.
Pathogenesis
Oral tolerance induction and immune response to food proteins
위장관은 인체에 있어서 가장 큰 표면적을 가지고 있으며 외부로부터 안쪽의 sterile한 환경을 보호하기 위해 columnar intestinal epithelial cell들로 이루어져 있다. 이 세포들의 주요 기능은 섭취한 음식을 흡수하고 에너지와 성장을 위해 사용할 수 있는 형태로 바꾸도록 처리하며 동시에 해로운 pathogen이 몸으로 침투하는 것을 막는 것이다. 복잡한 ‘gastro intestinal mucosal barrier는 이러한 역할을 수행할 수 있는 면역 생리학적 구성요소를 가지고 있다. 이러한 생릭적 barrier는 particle, 세균, 바이러스를 걸러내는 두꺼운 점막층으로 덮여있고 tight junction으로 결합되어 있는 표피세포의 single layer를 포함하고 있다. 위와 소장의 mucus secreting cell에서 분비되는 Trefoil factor는 mucosal barrier의 복구를 촉진하고 강화한다. 게다가 luminal and brush border enzyme, 담즙, 강력한 pH는 pathogen을 파괴하고 항원이 덜 immunogenic하게 한다. 면역학적 구성요소는 선천적인 것(poly morphonuclear neutrophil, macrophage, natural killer cell, epithelial cell, Toll-like cells) 그리고 Adaptive한 면역 세포와 인자(intraepithelial and lamina propria lymphocyte,Peyer patches, secretory IgA, and cytokine)로 구성되어 있으며 이는 외부 항원에 대한 활동적인 barrier를 제공한다. 그러나 유아와 어린 아이들의 mucosal barrier의 효율성은 최적화되지 않았는데 이는 장의 barrier와 immune system의 다양한 구성요소들이 성숙하지 않았기 때문이다.(신생아기에서 다양한 효소의 활동이 최적화되지 않았으며 secretory IgA system이 4살 전까지 완전히 성숙하지 않는다.)
결론적으로 이러한 비성숙함이 태어나고 처음 몇 년간 위장관 감염과 food allergy의 유병율을 높이는 원인이 되고 있다. 최근 쥐와 사람의 연구에서 생리적으로 barrier의 기능을 바꾸면(효능이 강한 제산제로 위 산을 감소시키는 등) 어린이와 성인에 있어서 IgE sensitization이 증가함이 밝혀졌다. 게다가 위장관 투과성의 변화는 sensitization을 촉진하고 음식으로 인한 알레르기 반응을 심각하게 하는 intact protein의 노출을 증가시킬 수 있다. Systemic 면역 반응이 상대적으로 양이 적은 외부 항원에 직면하고 빠른 염증 반응을 일으키는 반면에 Mucosal immune system은 규칙적으로 거대한 양의 항원에 직면하고 반드시 음식과 해가 없는 외부 공생 유기체에 대한 면역 반응을 억제해야 한다. 항원 제시 세포인 intestinal epithelial cell 과 dendritic cell, 그리고 regulatory T cell은 oral tolerance에서 중요한 역할을 한다. 몇 몇 regulatory T cell은 위장관 면역과 결합함으로써 정의된다 : TH3 cells, TGF-β를 분비하는 CD4+ cell ; TR1 cell, IL10을 분비하는 CD4+ cell ; CD4+ 그리고 CD25+ regulatory T cell; 그리고 γδ T cells. 게다가 위장관 표피세포는 장관의 antigen을 처리하고 MHC classⅡ상의 Tcell로 항원을 제시하지만 ‘second signal의 결여는 anergy를 유도하고 nonprofessional 항원 제시 세포로서 음식 항원에 대한 tolerance를 유도하는 역할을 한다. 이러한 gastrointestinal barrier의 진화에도 불구하고 심지어 정상으로 성숙한 위장관에서도 섭취한 음식 항원의 2%가 흡수되고 면역학적으로 intact form을 형성해 몸 전체로 이동한다. 75년 전에 Walzer와 그의 동료들은 food allergy를 가지고 있는 환자의 혈청을 가지고 수동적으로 지원자에게 감작시키는 실험을 했는데 이를 통해 면역학적으로 intact한 allergen이 mucosal barrier를 통과하고 재빠르게 온 몸 전체에 전파되어 국소 mast cell을 활성화시킨다는 것이 증명되었다.
Antigen의 생리적 특징, dose, 노출되는 정도와 같은 몇 몇 nonhost factor들이 oral tolerance에 영향을 줄 수 있다. 쥐를 통한 연구 모델은 주입되는 antigen의 dose에 따라 면역반응이 차이가 남을 알려줬다. 즉 high dose tolerance는 effector T cell의 제거와 관련이 있고 low dose tolerance는 억제 작용과 함께 regulatory T cell의 활동 결과이다.
계속되는 연구는 공생하고 있는 장내 세균총(gut flora) 또한 tolerance에 관여하고 있음을 밝혀냈고 이는 세균이 없는 환경에서 자란 쥐에서 정상적인 tolerance가 없다는 것을 관찰하여 처음 알게 되었다. 한 연구에서 항생체로 치료받거나 세균의 LPS를 인식하는 Toll-like receptor4가 결여되어 있는 쥐는 땅콩의 sensitizing regimen에 노출되었을 때 wild type보다 더 쉽게 땅콩 allergy가 있음을 알게 되었다.
Ig-E mediated hypersensitivity 반응은 IL-4, IL-5, IL-13을 생산하는 TH2 cell의 생성 때문이다. 쥐 연구 모델은 dendritic cell에 의해 위장관 항원이 제시될 때 TH2 의 역할을 증명했다. Food allergy에 있어서 TH2 혹은 TH1 면역 반응의 상대적 역할을 알아보기 위해서 Turcanu와 과학자들은 땅콩 항원을 사용하여 cytokine 분비를 극대화하게끔 phorbol 12-myristate 13 acetate와 incomycin과 함께 세포를 자극함으로써 땅콩 allergy가 있는 환자의 말초혈액으로부터 in vitro상 사람의 peanut-specific T cell을 확장시켰다. 땅콩 allergy와 관련된 9명의 연구 대상자로부터의 확장된 T cell들은 TH2로 편향되어 있었다. 그러나 Thottingal과 그 외 과학자들은 peanut specific IgE가 있는 땅콩 allergy 성인과 peanut specific IgE가 없는 peanut tolerant 성인으로부터 단기간에 PBMCs를 배양함으로써 peanut allergen-driven cytokine을 측정했다.
임상적으로 땅콩 알레르기가 있든지 없든지 간에 피부테스트 양성 반응자는 그렇지 않은 자보다 IL-5, IL-13반응이 더 강하거나 더 자주일어난다. 놀랍게도 3그룹은 인터페론 반응에 기초하여 특별하지 않았다.

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